1 . introduction

Au 20 avril, près de 1,7 million de personnes dans le monde avaient reçu un diagnostic de Corona Virus Disease 2019 (COVID-19), une pandémie qui a évolué depuis l'émergence d'une nouvelle souche de coronavirus, le syndrome respiratoire aigu coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) , en Chine. Plus de 170 000 décès ont été signalés, alors qu'il y a certainement beaucoup plus de cas de maladie plus bénigne qui n'ont pas été diagnostiqués et confirmés officiellement en raison de la capacité de dépistage limitée dans la plupart des pays. La pandémie est une urgence mondiale en raison de la transmission rapide de la maladie et du potentiel de submerger les systèmes de santé, et devrait avoir des impacts économiques et sanitaires considérables. Les facteurs contributifs possibles, leur rôle possible dans l'infection relativement élevée, les taux de mortalité entre les pays et l'origine ont été récemment étudiés [ 1, 2 ]. Cette nouvelle épidémie a également été évaluée pour les connaissances actuelles sur les coronavirus sur la base d'une courte histoire de l'épidémiologie, de la pathogenèse, de la manifestation clinique de la maladie, ainsi que des stratégies de traitement et de prévention [ 3 ]. La recherche de stratégies antivirales protectrices et thérapeutiques potentielles est une préoccupation particulière et urgente [ 4 ].

Alors que dans la plupart des cas, en particulier chez les jeunes sans comorbidités, la maladie devrait être relativement bénigne, il y a une proportion importante de patients qui développent des complications et ont besoin d'un soutien en unité de soins intensifs et d'une intubation mécanique. Dans une série de 1099 patients en Chine [ 5 ], 6,1% des cas souffraient du critère principal composite d'admission dans une unité de soins intensifs, de l'utilisation de la ventilation mécanique ou du décès. Les patients atteints d'une maladie grave présentent généralement une dyspnée et une hypoxémie peu de temps après le début de la maladie, et peuvent évoluer rapidement vers une insuffisance respiratoire, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et une défaillance multi-organes [ 6]. Les prédicteurs d'effets indésirables comprennent des niveaux élevés de marqueurs inflammatoires et de cytokines pro-inflammatoires. Une étude portant sur 150 cas de COVID-19 a rapporté que des niveaux élevés de protéine C-réactive (CRP), de ferritine et d'IL-6 étaient associés à la mort [ 7 ]. L'IL-6, une cytokine pro-inflammatoire importante, a été élevée dans les cas mortels de COVID-19 dans une autre étude portant sur 191 patients [ 8 ]. Une autre étude portant sur 452 patients a rapporté que ceux atteints d'une maladie grave présentaient une lymphocytopénie, une neutrophilie, de faibles niveaux de monocytes, d'éosinophiles et de basophiles et des niveaux élevés de biomarqueurs liés à l'infection et de cytokines inflammatoires [ 9]. L'examen pathologique d'un cas en Chine a révélé des lésions alvéolaires diffuses bilatérales, une desquamation des pneumocytes, une formation de membrane hyaline et des infiltrats inflammatoires interstitiels mononucléaires [ 10 ]. La cytométrie en flux du sang périphérique a révélé des niveaux réduits de cellules T CD4 + et CD8 +, qui étaient cependant hyperactivées, et une concentration élevée de CCR6 + Th17 pro-inflammatoire dans les cellules T CD4 +. Ces résultats sont caractéristiques de l'ARDS et ressemblent aux caractéristiques observées dans le SRAS et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient [ 11 , 12 ]. Une vascularite systémique a également été observée [ 10 ]. Par conséquent, il semble que la dérégulation immunitaire puisse être impliquée dans la physiopathologie du COVID-19 sévère.

2 . Tempête Cytokine

Alors que pendant des décennies, la pensée commune a suggéré que chaque réponse immunitaire à une invasion antigénique était toujours bénéfique pour éviter des dommages potentiels, des études menées dans les années 1980 ont identifié que les cellules immunitaires produisent des protéines aux propriétés pléiotropes, ayant le potentiel d'être bénéfiques ou nocives [ 13 ]. Les protéines, appelées cytokines, ont provoqué des manifestations cliniques similaires à la septicémie telles que l'instabilité hémodynamique, la fièvre et l'inflammation localisée [ 14 , 15]. Les cytokines jouent un rôle important dans la médiation du recrutement des cellules immunitaires et des mécanismes complexes de contrôle de la signalisation intracellulaire qui caractérisent le contrôle de l'inflammation et des infections. Ils sont exprimés par de nombreuses cellules, dont les macrophages, les monocytes, les cellules B et les cellules T, favorisent la différenciation des cellules T auxiliaires et stimulent les cellules CD4 + [ 16 ]. Bien que l'activation du système immunitaire soit importante dans la lutte contre les agents pathogènes, la dérégulation de la production de cytokines peut entraîner des effets incontrôlés qui peuvent finalement être préjudiciables à la santé [ 16 , 17 ].

La tempête des cytokines (également appelée syndrome d'activation des macrophages) est une réponse inflammatoire systémique qui peut être déclenchée par divers facteurs tels que les infections et les médicaments [ 18 ]. Il représente un échec de la réponse inflammatoire à revenir à l'homéostasie. L'activité immunitaire non réglementée qui en résulte peut potentiellement entraîner des dommages catastrophiques aux tissus. Le terme est apparu pour la première fois en 1993 dans un article concernant la maladie du greffon contre l'hôte [ 19 ]. Par la suite, la tempête de cytokines a été un phénomène reconnu dans les infections virales et bactériennes. Il a été particulièrement étudié dans les infections virales telles que la pneumonite à cytomégalovirus, le virus de la grippe et le SRAS-CoV [ [20] , [21] , [22] , [23]]. Bermejo-Martin et al. [ 21] a recruté des patients hospitalisés et des patients externes pendant la première vague de grippe pandémique en 2009 (nvH1N1) et a examiné les effets des réponses de l'hôte immunitaire à l'évolution d'une maladie légère ou sévère en mesurant les taux sériques de plusieurs chimiokines et cytokines. Ils ont constaté une augmentation spectaculaire des médiateurs qui stimulent les réponses Th-1 et Th-17 (qui sont responsables d'attaquer les agents pathogènes intracellulaires et d'éliminer les agents pathogènes lors des réactions de défense de l'hôte) parmi les patients hospitalisés sévères par rapport aux cas plus bénins d'infection à nvH1N1 pendant la pandémie de 2009. La tempête de cytokines peut entraîner des lésions pulmonaires aiguës et de nouveaux progrès vers le SDRA. Cela se caractérise par une infiltration locale des cellules inflammatoires, une augmentation de la perméabilité vasculaire et un débordement systémique des médiateurs inflammatoires qui peuvent provoquer des symptômes systémiques de type septicémie [23 ]. Bien que l'accent mis sur la détection des tempêtes de cytokines repose principalement sur la mesure des cytokines dans la circulation systémique, il a été suggéré que la mesure des médiateurs inflammatoires systémiques pourrait sous-estimer l'étendue de la cascade immunologique qui se produit localement dans les tissus profonds tels que les voies respiratoires [ 23 ]. Compte tenu de ce qui précède, le contrôle de la réponse inflammatoire peut être un moyen efficace de prévenir les dommages collatéraux causés par l'activation excessive du système immunitaire pour éliminer les agents pathogènes.

3 . Voie anti-inflammatoire cholinergique

Depuis le début des années 2000, le système nerveux cholinergique a été identifié comme une voie importante qui modifie et contrôle la réponse inflammatoire. La dissection chirurgicale du nerf vague chez la souris a entraîné une production accrue de TNF et une réponse excessive à l'administration d'endotoxines, tandis que la stimulation électrique du nerf vague inhibe la synthèse du TNF et empêche la réponse inflammatoire aiguë [ [24] , [25] , [26] ]. Plusieurs modèles expérimentaux animaux induisant des cytokines pro-inflammatoires, telles que la septicémie, l'ischémie-reperfusion et la pancréatite ont montré que la stimulation du vagin améliore les résultats. Cet effet est médié par la sous-unité α7 du récepteur nicotinique de l'acétylcholine (nAChR) sur les macrophages [ 27]. Les souris déficientes en sous-unité α7 ont présenté une augmentation de la production de TNF induite par les endotoxines et l'innervation électrique du vagus n'a pas réussi à réduire les taux sériques de TNF [ 27 ]. Les lymphocytes B expriment également des nAChR α7. Les macrophages semblent être très sensibles à l'acétylcholine, ce qui suggère que toute source d'acétylcholine, même de sources non neuronales telles que les cellules épithéliales et endothéliales, pourrait également moduler l'activité des macrophages adjacents [ 25 ]. Outre le TNF, d'autres cytokines pro-inflammatoires sont inhibées par l'acétylcholine, comme le groupe de mobilité élevée B1 (HMGB1), l'IL-1 et l'IL-6 [ 28 ].

La modulation de la réponse inflammatoire et immunitaire par le système nerveux central (SNC) à travers le nerf vague est basée sur une communication bidirectionnelle entre le système immunitaire et le système nerveux. Les fibres du nerf vague afférent, situées dans le nucleus tractus solitarius, fournissent un apport sensoriel au SNC sur l'état inflammatoire qui peut entraîner la transmission de signaux efférents, provenant du noyau moteur dorsal, pour contrôler la réponse inflammatoire [ 29 ]. Une telle réponse est rapide et localisée, contrairement au réseau anti-inflammatoire diffusible, qui est lent, distribué, non intégré et dépendant des gradients de concentration [ 25 ].

4 . Nicotine, système cholinergique nicotinique et COVID-19

Le tabagisme est connu pour augmenter le risque de sensibilité et de gravité des infections respiratoires [ 30 , 31 ]. Étant donné que le COVID-19 a été déclaré par l'Organisation mondiale de la santé comme une pandémie, une charge de morbidité importante serait attendue parmi les 1,1 milliard de fumeurs, en particulier dans les pays à forte prévalence du tabagisme. Par conséquent, il y avait des préoccupations compréhensibles concernant ce sous-groupe de population [ 32 ]. De plus, les affections liées au tabagisme telles que les maladies cardiovasculaires et la MPOC sont également des facteurs de risque établis pour les résultats indésirables de COVID-19 [ 33]. La Chine a été le premier pays touché par la pandémie et a une forte prévalence du tabagisme. En 2018, la prévalence du tabagisme dans la population était de 26,6% avec une prévalence beaucoup plus élevée chez les hommes (50,5%) que chez les femmes (2,1%) [ 34 ]. Par conséquent, une prévalence élevée du tabagisme parmi les patients atteints de COVID-19 serait attendue, même si le tabagisme n'a pas affecté la sensibilité et la gravité de la maladie.

Le 23 mars, une analyse préliminaire de certains membres de notre groupe a examiné les données de 5 séries de cas de patients COVID-19 hospitalisés en provenance de Chine et a calculé une prévalence du tabagisme de 10,2% (IC à 95%: 8,7 à 11,8%) alors que l'estimation la prévalence était de 31,3% (IC à 95%: 8,7–11,8%) [ 35 ]. L'analyse a été approfondie le 3 avril en examinant 13 études chinoises et 5960 patients COVID-19 hospitalisés, avec une prévalence du tabagisme groupée de 6,5% (IC à 95%: 4,9 à 8,2%) [ 36 ]. À cette date, nous avons présenté pour la première fois une hypothèse sur les effets bénéfiques potentiels de la nicotine, qui a ensuite été élargie [ 37]. Bien qu'il y ait eu des limites dans l'analyse de l'étude, principalement en raison de l'incapacité de s'adapter aux facteurs de confusion, les résultats de la faible prévalence du tabagisme chez les patients hospitalisés COVID-19 en Chine étaient cohérents dans toutes les études et en accord avec les séries de cas des États-Unis [ 38 , 39 ]. L'hypothèse originale était basée sur les propriétés anti-inflammatoires de la nicotine à travers le système anti-inflammatoire cholinergique, reconnaissant que la maladie semblait impliquer une dérégulation de la réponse immunitaire à l'invasion virale.

Il est évidemment inapproprié de suggérer que quiconque devrait commencer à fumer ou continuer à fumer en raison des morbidités liées au tabagisme bien établies et du grand nombre de produits chimiques potentiellement toxiques dans la fumée de cigarette. De plus, il est peu probable que tout autre composé de la fumée de cigarette de tabac, à part la nicotine, soit impliqué dans les bénéfices potentiels observés chez les fumeurs. De plus, en raison des effets néfastes du tabagisme et du fait que de nombreux fumeurs souffriraient de comorbidités (telles que les maladies cardiovasculaires, la MPOC, etc.), on s'attend à ce que les avantages potentiels de la nicotine soient émoussés lorsqu'ils sont observés chez les fumeurs.

La nicotine est un agoniste cholinergique. Par conséquent, il s'agit d'un inhibiteur important des cytokines pro-inflammatoires agissant par la voie anti-inflammatoire cholinergique via les α7-nAChR. La nicotine inhibe le TNF, l'IL-1, l'IL-6 et le HMGB1 alors qu'elle n'inhibe pas les cytokines anti-inflammatoires telles que l'IL-10 (Li et al., 2011; [ 28 ]). Des modèles animaux in vivo ont montré que la nicotine protège contre les SDRA induits par les lipopolysaccharides en réduisant l'infiltration des leucocytes et les médiateurs pro-inflammatoires dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (Ni et al., 2011; Mabley et al., 2011). Ces effets sont pertinents pour COVID-19, car la tempête de cytokines semble être la marque de fabrique dans les cas graves [ 40 , 41]. Plusieurs cytokines pro-inflammatoires, telles que IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17, IL-8, TNF et CCL2 sont élevées chez les patients COVID-19 [ 42 covid nicotine sras-cov