Nicotine pour soigner la covid 19 (suite 1)

Un traitement anti-IL-6 anti-TNF a été proposé et des essais cliniques sont déjà en cours [ 43 , 44 ]. Cependant, il peut être plus efficace d'inhiber plusieurs cytokines au lieu d'une seule, tandis que certains inhibiteurs de cytokines sont associés à un risque élevé d'infections opportunistes [ 45]. En outre, il est possible que la mesure des taux sanguins de cytokines inflammatoires ne reflète pas avec précision l'étendue du déséquilibre immunitaire qui existe localement dans les poumons. Dans tous les cas, le système anti-inflammatoire cholinergique offre un meilleur contrôle et une meilleure modulation de la réponse des cytokines par rapport au blocage d'un seul agent, et la nicotine pourrait contribuer efficacement à maintenir une réponse immunitaire équilibrée contre l'infection virale. Par conséquent, il est possible que les manifestations cliniques de la tempête de cytokines chez les patients COVID-19 soient le résultat d'un dysfonctionnement de la voie anti-inflammatoire cholinergique.

Le SRAS-CoV-2 est connu pour utiliser l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) comme récepteur pour l'entrée des cellules [ 46 ]. L'ACE2 possède des propriétés vasodilatatrices, anti-inflammatoires et antioxydantes bien établies. Les études sur le tabagisme et l'ACE2 sont contradictoires. Des études publiées avant la pandémie de COVID-19 ont indiqué que le tabagisme et la nicotine régulaient à la baisse l'ACE2 [ 47 , 48 ]. Cependant, des études plus récentes suggèrent qu'ils régulent à la hausse ACE2 [ [49] , [50] , [51]]. Il n'y a actuellement aucune preuve suggérant qu'une régulation à la hausse de l'ACE2 soit associée à une sensibilité ou une sévérité accrues au COVID-19. En fait, la régulation à la hausse de l'ACE2 semble protéger contre les dommages tissulaires causés par le SRAS-CoV-2. L'ACE2 s'est avéré protéger les souris contre le développement de SDRA [ [52] , [53] , [54] ]. Les données d'études expérimentales sur le SRAS suggèrent que l'infection et la réplication continues du SRAS-CoV-2 induisent une régulation négative immédiate de l'ACE2 qui peut être impliquée dans les dommages aux organes et la gravité de la maladie [ 55 ]. Un soutien supplémentaire pour le rôle bénéfique de l'ACE2 provient des données selon lesquelles les œstrogènes semblent réguler à la hausse l'ACE2 alors que les enfants et les jeunes adultes ont des niveaux d'ACE2 plus élevés que les personnes âgées [ 56 ,57 ]. Dans le même temps, les femmes, les enfants et les jeunes présentent des symptômes COVID-19 plus légers. Si elle est précise et vérifiée, la régulation positive de l'ACE2 récemment observée chez les fumeurs est probablement induite comme mécanisme de défense pour contrer les effets de l'angiotensine II. Il y a probablement un équilibre dynamique entre ACE et ACE2, qui change continuellement, en fonction des facteurs de stress et des stimuli. Ainsi, il existe une incertitude quant à savoir si la nicotine affecte la progression du COVID-19 à travers l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et il n'y a pas d'interaction connue entre les récepteurs ACE2 et nAChR.

Surtout, l'ACE2 est exprimé dans plusieurs régions du cerveau. Les régions où les fibres afférentes vagales se terminent et les fibres efférentes vagales sont originaires présentent une expression ACE2 [ 58 , 59 ]. La neuroinvasion est une caractéristique courante des coronavirus [ 60 ]. L'anosmie et l'ageusie ont été rapportées par des patients COVID-19 [ 61 ]. Le SRAS-CoV-2 peut pénétrer dans le SNC soit par la circulation sanguine, soit par le nerf olfactif à travers la plaque cribriforme [ 62 , 63 ]. Une série de cas de 214 patients a rapporté que 36,4% avaient des manifestations neurologiques [ 64]. Ainsi, il est possible que le virus infecte les zones terminales des fibres afférentes au vagus ou l'origine des fibres efférentes du vagus provoquant une régulation négative de l'ACE2 et entraînant une inflammation locale qui pourrait perturber la voie anti-inflammatoire cholinergique et déréguler la réponse inflammatoire. La nicotine pourrait avoir des propriétés protectrices contre une éventuelle inflammation cérébrale causée par le SRAS-CoV-2, médiée par les α7-AChR [ 65 ].

Un paramètre notable relatif à l'anosmie et à l'ageusie observé chez les patients COVID-19 est qu'il s'agit de manifestations non motrices caractéristiques et prodromiques de la maladie de Parkinson [ 66 , 67 ]. Bien que l'ageusie n'ait pas été étudiée de manière approfondie, la perturbation olfactive est une caractéristique très courante, observée chez jusqu'à 95% des patients atteints de la maladie de Parkinson [ 67 ] et ce symptôme peut apparaître plusieurs années avant le début des symptômes moteurs. Il n'y a pas d'amélioration olfactive avec les agonistes dopaminergiques [ 68 , 69]. Contrairement à la population générale où le tabagisme est associé à une altération de la fonction olfactive, les fumeurs atteints de la maladie de Parkinson connaissent un déclin du sens olfactif moins important que les non-fumeurs, ce qui suggère un effet protecteur du tabagisme (Sharer et al., 2015). Cela s'explique par le fait que le phénomène a été lié à une altération de la transmission cholinergique [ 70 ] alors que la nicotine a amélioré l'altération olfactive dans un modèle murin de la maladie de Parkinson [ 71 ]. Le bulbe olfactif possède un riche réseau de nAChR, mais des nAChR α7 peuvent également être exprimés sur les terminaisons axonales des neurones récepteurs olfactifs [ 72]. Bien que cela puisse suggérer une infection cérébrale facilitée par le transport antérograde le long du nerf olfactif, il est possible que les neurones récepteurs olfactifs agissent comme des capteurs viraux de première ligne et déclenchent une réponse immunitaire rapide [ 73 ]. Cela expliquerait les symptômes bénins chez les patients COVID-19 avec perte olfactive.Dans tous les cas, l'anosmie peut représenter un autre signe de dysfonctionnement du système cholinergique nicotinique dans COVID-19.

Une caractéristique importante de COVID-19 est la coagulopathie qui entraîne des complications thromboemboliques. Une thromboembolie veineuse a été rapportée chez 25% des patients qui n'étaient pas sous thromboprophylaxie et était associée à un taux de mortalité plus élevé [ 74 ]. Des paramètres de coagulation anormaux étaient également associés à une mauvaise survie [ 75 ]. Bien que la thromboembolie veineuse soit un facteur de risque bien connu de toute infection grave, COVID-19 peut impliquer des mécanismes supplémentaires tels que des lésions endothéliales, une perméabilité vasculaire accrue et une occlusion microvasculaire [ 76 ]. Il est important de noter que les plaquettes expriment des α7-AChR fonctionnels [ 77 ] tandis que le déficit hématopoïétique en α7 nAChR augmente l'inflammation et l'activité plaquettaire [ 78]]. Récemment, l'acétylcholine s'est révélée être un inhibiteur endogène de l'activation plaquettaire [ 79 ]. Par conséquent, un dysfonctionnement du système cholinergique nicotinique pourrait être impliqué dans les complications thrombotiques et vasculaires de COVID-19.

5 . COVID-19 pourrait être une maladie du système cholinergique nicotinique

L'observation d'une faible prévalence de patients COVID-19 hospitalisés en Chine a conduit au développement d'une hypothèse selon laquelle la nicotine pourrait avoir des effets protecteurs en améliorant la voie anti-inflammatoire cholinergique [ 36 ]. Au fur et à mesure que d'autres études présentaient les manifestations cliniques, les résultats de laboratoire et la progression de la maladie chez les patients COVID-19, il est devenu évident que le système cholinergique nicotinique pouvait expliquer la plupart (sinon la totalité) des caractéristiques de la maladie. Il serait peu probable qu'un seul «système de défense» améliore toutes les manifestations diverses et complexes de COVID-19, à moins que ce «mécanisme de défense» ne soit la cible de l'hôte viral. Serait-ce possible?

Le SRAS-CoV-2 semble provenir d'un coronavirus de chauve-souris. Ji et al. [ 80 ] ont effectué une analyse complète des séquences en conjonction avec un biais relatif d'utilisation des codons et ont signalé que le virus pouvait être un virus recombinant entre le coronavirus de chauve-souris et un coronavirus d'origine inconnue [ 80]]. Un hôte intermédiaire possible aurait pu être un coronavirus de serpent. En tenant compte du fait que les toxines du venin de serpent sont des antagonistes compétitifs de l'acétylcholine sur le récepteur α7-nACh avec une affinité élevée, nous avons décidé d'explorer l'hypothèse selon laquelle le SRAS-CoV-2 pourrait avoir acquis des séquences par l'un des intermédiaires potentiels, et non encore définis, par le biais recombinaison génomique. Nous avons comparé les séquences protéiques entre le SRAS-CoV-2 et les neurotoxines du venin de serpent. Nous avons pu identifier des régions avec une homologie de quatre ou cinq acides aminés entre le coronavirus et plusieurs molécules de neurotoxine (par exemple SARS-CoV-2 par rapport à l'alpha Bungarotoxine, Fig. 1 A; SARS-CoV-2 et alpha-Cobratoxin, Fig. 1 B).

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Fig.1 . Alignement BLAST-P de la protéine SARS-CoV-2 contre l'alpha bungarotoxine (A) et l'alpha-Cobratoxine (B) indiquant des régions à forte similitude.

Par conséquent, nous émettons l'hypothèse que ces séquences sur les protéines SARS-CoV-2, étant similaires aux sites actifs d'une neurotoxine, peuvent entraîner une liaison aux nAChR et nuire à leur fonction en empêchant l'action de l'acétylcholine.

6 . La nicotine comme traitement potentiel pour COVID-19

La nicotine pourrait agir comme un agoniste compétitif pour les nAChR qui pourraient restaurer la fonction compromise du système cholinergique nicotinique. Cela peut être possible en réutilisant des produits de nicotine pharmaceutiques déjà approuvés (pour d'autres indications) tels que des timbres de nicotine pour une utilisation par des non-fumeurs, ou même en utilisant ces produits comme déjà indiqué (c'est-à-dire comme substituts du tabac) parmi les fumeurs actuels. Ces produits sont disponibles en vente libre dans la plupart des pays. Ils ont été administrés en thérapeutique à des non-fumeurs pour des troubles neurologiques et des maladies inflammatoires de l'intestin pendant des périodes plus longues que celles qui seraient nécessaires pour COVID-19 [ [81] , [82] , [83] ]. Aucune responsabilité en matière d'abus n'a été observée chez les non-fumeurs, bien qu'elle ait été administrée pendant plusieurs semaines [82 , 83]. Outre les gencives et les patchs, la nicotine peut être administrée par inhalation, avec l'utilisation d'un nébuliseur ou d'autres systèmes d'aérosol, si nécessaire. L'administration de nicotine pourrait être ajoutée en plus des antiviraux ou d'autres options thérapeutiques pour COVID-19. En rétablissant et en réactivant la voie anti-inflammatoire cholinergique, une suppression plus universelle de la tempête des cytokines pourrait probablement être obtenue par rapport à l'administration d'inhibiteurs d'une seule cytokine. La nécessité potentielle de fournir des produits pharmaceutiques à base de nicotine aux fumeurs et aux utilisateurs d'autres produits à base de nicotine qui présentent des symptômes de sevrage brutal de la nicotine lors d'une hospitalisation pour COVID-19 ou qui visent à suivre un avis médical pour arrêter de fumer, doit également être examinée. De plus, si l'hypothèse des effets bénéfiques de la nicotine est valide, les fumeurs qui cessent de consommer de la nicotine lorsqu'ils sont hospitalisés seront privés de ces avantages. En France, le Réseau de prévention des dépendances (RESPADD) recommande officiellement l'utilisation de thérapies de remplacement de la nicotine pour les fumeurs hospitalisés pour toute maladie [84 ]. Les essais cliniques détermineront les approches futures et le rôle de la nicotine dans COVID-19, tandis que d'autres études expérimentales devraient examiner l'affinité du virus pour les nAChR.

7 . Conclusions

En conclusion, nous avons remarqué que la plupart des caractéristiques cliniques du COVID-19 sévère pouvaient s'expliquer par une dérégulation du système anti-inflammatoire cholinergique. L'observation que les patients finissent par développer une tempête de cytokines qui se traduit par une détérioration clinique rapide, a conduit à l'élaboration d'une hypothèse sur la série d'événements associés aux résultats indésirables de COVID-19 ( Fig.2 ).

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Fig.2 . Progression de COVID-19 après infection par le SRAS-CoV-2.

Une fois qu'une personne est infectée par le SRAS-CoV-2, le système immunitaire est mobilisé. À mesure que le virus se réplique, les débris ou virions cellulaires et viraux peuvent interagir avec les nAChR bloquant l'action de la voie anti-inflammatoire cholinergique. Si la réponse immunitaire initiale n'est pas suffisante pour lutter contre l'invasion virale à un stade précoce, la réplication extensive et prolongée du virus finira par bloquer une grande partie de la voie anti-inflammatoire cholinergique compromettant sérieusement sa capacité à contrôler et réguler la réponse immunitaire. L'action incontrôlée des cytokines pro-inflammatoires entraînera le développement d'une tempête de cytokines, avec une lésion pulmonaire aiguë conduisant à un SDRA, des troubles de la coagulation et une défaillance multiviscérale. Sur la base de cette hypothèse, COVID-19 semble finalement devenir une maladie du système cholinergique nicotinique. La nicotine pourrait maintenir ou restaurer la fonction du système anti-inflammatoire cholinergique et ainsi contrôler la libération et l'activité des cytokines pro-inflammatoires. Cela pourrait empêcher ou supprimer la tempête de cytokines. Cette hypothèse doit être examinée en laboratoire et en milieu clinique.

Approbation éthique et consentement à participer

N'est pas applicable.

Consentement à la publication

N'est pas applicable.

Financement

Aucun financement n'a été accordé pour cette étude.

Références non citées

[ [85] , [86] , [87] ].